Diabetes mellitus

Ziekte en ziektebeheer

Diabetes mellitus (DM) is een ziekte die pathologische hoge bloedsuikerspiegels en een hoog risico op orgaanschade en andere complicaties veroorzaakt. Het is een stofwisselingsziekte veroorzaakt door een te lage insulineproductie (type I DM) of als gevolg van onvoldoende insulinesignalering om adequate cellulaire glucoseopname te realiseren (type II DM). DM-I wordt veroorzaakt door vernietiging van insuline-producerende β-cellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier, waarschijnlijk door auto-immuuntargeting en klaring. DM-II kan worden onderscheiden van DM-I als een aandoening van zowel insulinedisfunctie als afgiftestoornis die leidt tot lage insuline plasmaniveaus.

Behandeling van diabetes vereist een constante controle en regulatie van de bloedsuikerspiegel door middel van gecontroleerde inname van suikers, lichaamsbeweging en farmacologische interventies. Veel DM-II-patiënten kunnen hun ziekte beheersen door veranderingen in levensstijl en geneesmiddelen niet op basis van insuline (bijvoorbeeld metformine) om de gewenste bloedsuikerspiegel te bereiken. Echter, voor alle DM-I patiënten, en ongeveer 30% van de DM-II patiënten, zijn onderhuidse injecties van insuline meerdere keren per dag noodzakelijk. Deze injecties bestaan uit ofwel een traag werkend insuline voor een langdurig effect gedurende de dag (onderhoudsdosis) of een snel effect injectie korte tijd voor een koolhydraatrijke maaltijd. Hoewel het noodzakelijk is om een breed scala aan orgaanschades te voorkomen) [1-12], verhogen de onderhuidse insuline-injecties het risico op bijvoorbeeld te lage bloedglucose (hypoglykemie), lokaal te hoge insuline (perifere hyperinsulinemie), huidvetschade en vervorming (lipoatrofie en lipohyperation), obesitas, insuline-geïnduceerde neuronale schade (neuropathie) en andere weefselbeschadigingen [13]. Bovendien zijn insuline-injecties veelal niet-publiekelijk aanvaardbare handelingen en zijn deze regelmatig geassocieerd met ongemak en naald-fobie, waardoor psychologische stress ontstaat.  Dit kan leiden tot het niet naleven van therapievoorschriften door veel patiënten en daarmee een nog hoger risico op complicaties. Klinische studies toonden aan dat een aanzienlijk deel van de patiënten geen duurzame glucose niveau’s bereiken. Een praktisch minpunt van insuline is de noodzaak dit continue te koelen, waardoor distributie, transport en opslag in het algemeen duur en beperkend zijn.

"Sublin's 'SLIM' product is de volgende generatie diabetes mellitus behandeling"

Prevalentie en kosten van ziekten.

Volgens een WHO-rapport van april 2016 is diabetes een belangrijk probleem voor de volksgezondheid, en een van de vier niet-overdraagbare ziekten (NCP's) waarvoor wereldwijde actie prioriteit heeft. Diabetes heeft namelijk wereldwijd een pandemische schaal bereikt. Zowel de incidentie als de prevalentie van diabetes is de afgelopen decennia gestaag toegenomen. Wereldwijd leven naar schatting 450 miljoen volwassenen met diabetes, tegenover 108 miljoen in 1980. De wereldwijde prevalentie van diabetes is sinds 1980 bijna verdubbeld, van 4,7% tot ~9%. Volgens een enquête in lage- en middeninkomenslanden zal het aantal mensen met diabetes tegen 2035 naar verwachting 600 miljoen bedragen. Vooral in de ontwikkelingslanden is diabetes de afgelopen tien jaar snel toegenomen. In de 21ste eeuw veroorzaakt diabetes een nieuwe epidemie in het Midden-Oosten, Afrika, Latijns-Amerika, India en de rest van Azië. 

Diabetes en de complicaties daarvan brengen een aanzienlijk verlies met zich mee voor de patiënten en hun families, voor de gezondheidsstelsels en voor de nationale economieën wegens directe medische kosten en het verlies van werk en lonen. Naast ongeveer 5 miljoen sterfgevallen per jaar, veroorzaken ook complicaties zoals been amputaties (60% van alle volwassen amputaties in de VS), hart-en vaatziekten, verlies van gezichtsvermogen en nierfalen, veel last voor de patiënten en hoge maatschappelijke kosten. Volgens de International Diabetes Federation (IDF) leidde diabetes in 2017 tot $727 miljard aan Amerikaanse gezondheidsuitgaven, wat meer dan 10% van de totale uitgaven aan volwassenen is en meer dan de uitgaven aan oncologie [14]. Daarnaast leefden naar schatting door IDF  in 2017 ongeveer 1,1 miljoen kinderen met diabetes type 1. De wereldwijde diabetesmarkt zal in 2020 naar verwachting meer dan $56 miljard bedragen, met een samengestelde jaarlijkse groei (CAGR) van ongeveer 8% en een insuline-specifieke jaarlijkse markt van meer dan $51 miljard met een CAGR van ongeveer 17%. De belangrijkste factoren die bijdragen aan deze marktgroei zijn; toename van de prevalentie van diabetes, vergrijzing van de bevolking, toenemend bewustzijn van diabetes en stijgende prevalentie van obesitas [15,16].

Onze volgende generatie diabetes behandeling.

Sinds tientallen jaren is de behandeling van insulineafhankelijke diabetes mellitus gebaseerd op meerdere onderhuidse insuline injecties per dag. Het injecteren van insuline is noodzakelijk omdat het oraal ineffectief is vanwege een ontbrekende orale opname en afbraak in het gastro-intestinale stelsel en door lever first-pass effecten. De injecties veroorzaken ongemak, slechte naleving van voorschriften en een verhoogd risico op veel complicaties na verloop van tijd [17]. Alternatieve vormen van insulinetoediening hebben op verschillende punten gefaald, zoals in 'rapportage 2' nader wordt behandeld. Een effectieve orale route van insuline inname zou zeer welkom zijn omdat het vrijwel alle negatieve effecten van injecties omzeilt. Vanwege de sterk stijgende insulineprijzen is een veel hogere biologische beschikbaarheid dan nu het geval is een vereiste voor een nieuwe orale formulering. Om het comfort van de patiënt te verhogen en de prijzen van geneesmiddelen te verlagen, zou deze nieuwe formulering idealiter temperatuurongevoelig moeten zijn. De huidige insulineoplossingen moeten continu worden gekoeld, waardoor transport en opslag duur zijn. 
Sublin wil aan deze eisen tegemoetkomen middels een nieuwe sublinguale insulinemodaliteit (SLIM), die eenvoudig oraal kan worden ingenomen, een zeer hoge biologische beschikbaarheid heeft en geen koeling nodig heeft. Met deze prestaties voorzien we in de behoefte om de meest gewenste insuline toedieningsroute mogelijk te maken, waardoor SLIM de volgende generatie van diabetes behandeling vormt.

“‘SLIM’ technologie van Sublin streeft ernaar om de volgende generatie behandeling te zijn voor diabetes mellitus”

1. Bearse, M. A. et al. Local multifocal oscillatory potential abnormalities in diabetes and early diabetic retinopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 45, 3259–3265 (2004).
2.  Hove, M. N., Kristensen, J. K., Lauritzen, T. & Bek, T. The prevalence of retinopathy in an unselected population of type 2 diabetes patients from Arhus County, Denmark. Acta Ophthalmol. Scand. 82, 443–448 (2004).
3. Huang, C. et al. Cellular basis of diabetic nephropathy: II. The transforming growth factor-beta system and diabetic nephropathy lesions in type 1 diabetes. Diabetes 51, 3577–3581 (2002).
4. Looker, H. C. et al. Homocysteine as a risk factor for nephropathy and retinopathy in Type 2 diabetes. Diabetologia 46, 766–772 (2003).
5. Mellitus*, T. E. C. on the D. and C. of D. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 20, 1183–1197 (1997).
6. Moran, A. et al. Cardiovascular autonomic neuropathy is associated with microalbuminuria in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27, 972–977 (2004).
7. Saely, C. H., Aczel, S., Marte, T., Langer, P. & Drexel, H. Cardiovascular complications in Type 2 diabetes mellitus depend on the coronary angiographic state rather than on the diabetic state. Diabetologia 47, 145–146 (2004).
8. Seki, M. et al. Involvement of brain-derived neurotrophic factor in early retinal neuropathy of streptozotocin-induced diabetes in rats: therapeutic potential of brain-derived neurotrophic factor for dopaminergic amacrine cells. Diabetes 53, 2412–2419 (2004).
9. Svensson, M., Eriksson, J. W. & Dahlquist, G. Early glycemic control, age at onset, and development of microvascular complications in childhood-onset type 1 diabetes: a population-based study in northern Sweden. Diabetes Care 27, 955–962 (2004).
10. Wallace, C. et al. Incidence of falls, risk factors for falls, and fall-related fractures in individuals with diabetes and a prior foot ulcer. Diabetes Care 25, 1983–1986 (2002).
11. History of Foot Ulcer Among Persons with Diabetes --- United States, 2000--2002. https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5245a3.htm.
12. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text. https://www.ovid.com/product-details.3260.html.
13. Frid, A. H., Hirsch, L. J., Menchior, A. R., Morel, D. R. & Strauss, K. W. Worldwide Injection Technique Questionnaire Study: Injecting Complications and the Role of the Professional. Mayo Clin. Proc. 91, 1224–1230 (2016).
14. IDF Diabetes Atlas 9th edition 2019. https://diabetesatlas.org/en/.
15. Koncept Analytics report ‘Global Diabetes Care Market (Insulin, OAD & GLP-1): Industry Analysis & Outlook (2019-2023)’.
16. Renub Report ‘Diabetes Drug Market Global  & Forecast By Disease (Type 1, Type 2), Oral Therapy ((DPP) IV Inhibitor, SGLT-2, Alpha Glucosidase Inhibitor, Biguanide, and Others Oral Drug),  Injection (Glucagon-like peptide (GLP) 1 agonist, Amylin receptor against), Insulin (Rapid – Acting Insulin, Long Acting Insulin, Premixed Insulin, and Other Insulin), Regions (United States, Canada, 5European Union, Japan, China, India, and Brazil), Company (Novo Nordisk, Merck & Co, Eli Lilly, AstraZeneca, Johnson & Johnson)’.
17. Duinkerken, E., Snoek, F. J. & Wit, M. The cognitive and psychological effects of living with type 1 diabetes: a narrative review. Diabet. Med. 37, 555–563 (2020).