Proloog. Sublin BV is een farmaceutisch product ontwikkelingsbedrijf aan het eind van de preklinische fase, dat zich richt op een nieuwe sublinguale insuline modaliteit (SLIM) als nieuwe interventie voor diabetes. Deze rapportage 2 richt zich op de behandeling van diabetes en innovaties daarin. De algemene informatie over de pathologie van diabetes mellitus wordt behandeld in rapportage 1 (Blog 3).
Sinds tientallen jaren is de behandeling van insulineafhankelijke diabetes mellitus gebaseerd op dagelijkse onderhuidse insuline-injecties[1]. Insuline moet tot op de dag van vandaag nog steeds geïnjecteerd worden om effectief te zijn, omdat opname vanuit de mondholte niet plaatsvind en insuline vervolgens wordt afgebroken in het gastro-intestinale stelsel en door een lever first-pass effect. De injecties zelf veroorzaken ongemak, leiden tot slechte naleving van de voorschriften en verhogen het risico op verschillende complicaties [2-4]. Alternatieve methoden van insulinetoediening zijn zeer welkom en zijn al tientallen jaren het doelwit van verschillende farmaceutische bedrijven [5-8]. Het onderzoek is gericht op de ontwikkeling van alternatieven, veel gebaseerd op galenische formuleringen voor orale, nasale of pulmonale toediening. Helaas, geen van deze alternatieven voor injecties is een commercieel succes geworden en geen orale insuline oplossing is goed geaccepteerd door de markt. De grootste farmaceutische bedrijven hebben miljarden dollars geïnvesteerd in de ontwikkeling van alternatieve methoden van insulinetoediening, waaronder; Sanofi, Eli Lilly, GSK, AstraZeneca, Novo Nordisk en Medtronic; ook kleinere bedrijven willen graag de markt voor orale insuline binnendringen.
"Alternatieve insuline toedieningsroutes naast injecties hebben grotendeels gefaald, tot nu toe!"
In het algemeen kunnen de routes van insulinetoediening onderverdeeld worden tussen invasieve en niet-invasieve routes. Voor de invasieve routes zijn injecties het oudst en meest voorkomende middel om diabeten een onderhuidse dosis insuline te bieden. Dit werd verder ontwikkeld tot insulinepennen, met meerdere doses beschikbaar, en geavanceerde insulinepompen die automatisch insuline aan het lichaam verstrekken. Al deze methoden zijn nog steeds afhankelijk van invasieve naald/ katheter-gebaseerde toedieningsroutes, met alle complicaties en risico’s van dien. Anderzijds zijn meer patiëntvriendelijke niet-invasieve routes ontwikkeld, waaronder longsprays, neussprays en mondholtesprays [9]. Deze niet-invasieve routes vormen weinig risico voor de injectie-geassocieerde complicaties. Andere complicaties komen echter wel voor. De meeste van deze sprays vertoonden verschillende hiaten, waaronder gebrek aan controle over de toegediende insulinedosering en erg lage biologische beschikbaarheid, waardoor de meeste insuline (tot 90%) niet in functionele vorm de circulatie bereikt, waardoor het een zeer kostbare en ineffectieve route is [10]. Bovendien waren patiënten terughoudend om hun injecties te vervangen door ‘sprays’, vooral wanneer meerdere sprays (tot 40 per keer) nodig waren om adequaat te doseren. De slechte reproduceerbaarheid van de toegediende dosis versus het daadwerkelijk bereikte systemisch insulineniveau, als gevolg van intra-individuele fluctuerende biologische beschikbaarheid, heeft de goedkeuring van nieuwe ontwikkelingen belemmerd. Ten slotte heeft het verhoogde risico op complicaties, waaronder oncogeniciteit, de marktpenetratie nog verder verkleind [11].
Over het algemeen kan worden gesteld dat elk echt effectief en veilig oraal insuline superieur is aan injecties. Toch is de meest gebruikte toedieningsroute nog steeds de injectie, hetzij per naald of katheter. De biologische beschikbaarheid van insuline is op deze manier het hoogst in vergelijking met elke andere route, waardoor het reproduceerbaar, betrouwbaar, en relatief de goedkoopste methode is per netto insuline (IE insuline) consumptie. Dit is echter het enige voordeel van injecties. Het comfort voor de patiënt is laag, training voor toediening is vereist, de totale kosten en het onderhoud zijn hoog en te vaak worden complicaties gemeld [12]. Deze complicaties als gevolg van injecties variëren van een laag risico huidirritaties tot hoog risico hyperinsulinemie, ontsteking, bloedingen en infecties of fibrose rond de pompkatheter-positie, om enkele te noemen.
Insulinesprays bieden een niet-invasieve toedieningsroute en daarmee verschillende voordelen ten opzichte van injecties. Dit verklaart de grote belangstelling van farmaceutische bedrijven en het aantal verschillende producten in ontwikkeling in deze categorie. Helaas bieden deze toedieningsroutes meestal een lage biologische beschikbaarheid en een slechte reproduceerbaarheid bij het doseren. Deze problemen leiden tot een slechte effectiviteit van deze alternatieven. Bovendien bieden ze gezondheidsproblemen na langdurig gebruik. Bijvoorbeeld, hoewel pulmonale insuline een goed geaccepteerde nieuwe generatie van insuline toediening lijkt, wegens een verwachte relatief goede reproduceerbaarheid in longweefsel, bleek het niet in staat om een groot marktaandeel te veroveren. De voornaamste zorgen van ingeademde insuline waren de indicaties van verhoogde gezondheidsrisico's voor sommige formuleringen, en een zeer lage biologische beschikbaarheid in het algemeen, wat leidde tot hoog insulineverlies en een weigering van vergoeding door Amerikaanse verzekeringsmaatschappijen, aangezien de kosten te hoog waren in vergelijking met injecties. Deze bezorgdheid leidde tot een lage behandelingsbereidheid van orale insulinealternatieven, waardoor de algemene voordelen van deze route onbenut bleven.
Sublin wil aan al deze eisen tegemoetkomen door middel van een nieuwe sublinguale insulinemodaliteit (SLIM), die eenvoudig oraal wordt ingenomen, een zeer hoge biologische beschikbaarheid heeft en geen koeling nodig heeft. Met deze prestaties voorzien we in de behoefte om de meest gewenste insuline toedieningsroute mogelijk te maken, waardoor SLIM de volgende generatie van diabetes behandeling vormt.
