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Voies d’administration d’insuline alternatives 

Prologue. Sublin BV est une société de développement de produits pharmaceutiques précliniques à un stade avancé, qui se concentre sur une nouvelle modalité sublinguale d’insuline (SLIM) comme une nouvelle intervention pour le diabète. Ce rapport 2 met l’accent sur le traitement du diabète et les innovations attachées. L’information générale sur la pathologie du diabète sucré est couverte dans le rapport1.

Traitement du diabète sucré

Pendant des décennies, le traitement du diabète sucré insulinodépendant est basé sur des injections quotidiennes d’insuline sous-cutanée [1]. L’insuline doit encore être injectée à ce jour pour être efficace, parce que l’absorption dans la cavité buccale n’a pas lieu et l’insuline est ensuite décomposée dans le système gastro-intestinal et par un effet de premier passage du foie. Les injections elles-mêmes causent de l’inconfort, conduisent à une mauvaise conformité avec les prescriptions et augmentent le risque de diverses complications [2-4]. D’autres méthodes d’administration de l’insuline sont désespérément recherchées et ont été ciblées par diverses sociétés pharmaceutiques [5-8] pendant des décennies. La recherche se concentre sur le développement d’alternatives, dont beaucoup sont basées sur des formulations de galénique pour l’administration orale, nasale ou pulmonaire. Malheureusement, aucune de ces alternatives aux injections n’est devenue un succès commercial et aucune solution d’insuline orale n’est bien adoptée par le marché. Les plus grandes sociétés pharmaceutiques ont investi des milliards de dollars dans le développement de méthodes alternatives d’administration de l’insuline. Parmi elles, Sanofi, Eli Lilly, GSK, AstraZeneca, Novo Nordisk, Medtronic, ainsi que de plus petites entreprises veulent entrer sur le marché de l’insuline orale.


« Les voies d’administration alternatives de l’insuline aux côtés des injections ont largement échoué, jusqu’à présent ! »

En général, les voies de l’administration de l’insuline peuvent être divisées entre les voies invasives et non invasives. Pour les voies invasives, les injections sont les moyens les plus anciens et les plus courants de traitement du diabète avec des doses variables d’insuline administrée par voie sous-cutanée. Ces injections se font via des stylos à insuline, avec de multiples doses disponibles, et des pompes à insuline avancées qui fournissent automatiquement de l’insuline à l’organisme. Toutes ces méthodes dépendent encore des voies d’administration invasives à base d’aiguilles et de cathéter, avec toutes les complications et les risques d’infections que cela implique. D’autre part, des voies non invasives plus conviviales pour les patients ont été développées, y compris des pulvérisations pulmonaires, des pulvérisations nasales et des pulvérisations orales de cavité [9]. Ces voies non invasives présentent peu de risques considérant les complications associées à l’injection. Cependant, d’autres complications se produisent. La plupart de ces pulvérisations ont montré plusieurs lacunes, y compris le manque de contrôle sur la dose d’insuline administrée et la biodisponibilité très faible, faisant que la plupart de l’insuline qui atteint la circulation (jusqu’à 90%) est non fonctionnelle, ce qui en fait une route très coûteuse et inefficace [10]. En outre, les patients étaient réticents à remplacer leurs injections par des ‘pulvérisations’, surtout lorsque des pulvérisations multiples (jusqu’à 40 à la fois) étaient nécessaires pour un dosage adéquat. La faible reproductibilité de la dose administrée par rapport au niveau systémique d’insuline effectivement atteint, en raison de la disponibilité biologique fluctuante intra-individuelle, a entravé l’adoption de nouvelles interventions. Enfin, l’augmentation du risque de complications, y compris l’oncogénité, a encore réduit le taux de pénétration du marché [11].

Avantages de SLIM sur les autres voies d’administration

En général, on peut dire que toute insuline orale vraiment efficace et sûre est supérieure aux injections. Cependant, la voie d’administration la plus couramment utilisée est toujours l’injection, soit par aiguille ou cathéter. La disponibilité biologique de l’insuline est la plus élevée de cette façon par rapport à toute autre voie, ce qui la rend reproductible, fiable et relativement la méthode is la moins chère par consommation nette d’insuline (I.E. insuline). Cependant, c’est le seul avantage des injections. Le confort pour le patient est faible, la formation pour l’administration est nécessaire, le coût total et l’entretien sont élevés et trop souvent des complications sont signalées [12]. Ces complications des injections vont des irritations cutanées à faible risque à l'hyperinsulinémie à haut risque, l'inflammation, les saignements et les infections ou la fibrose autour de la position du cathéter de la pompe, pour n'en nommer que quelques-uns.

Les pulvérisations d’insuline offrent une voie d’administration non invasive et donc divers avantages par rapport aux injections. Cela explique le grand intérêt des sociétés pharmaceutiques et le nombre de produits différents en développement dans cette catégorie. Malheureusement, ces voies d’administration offrent généralement une faible biodisponibilité et une faible reproductibilité lors du dosage. Ces problèmes entraînent une faible efficacité de ces solutions de rechange. En outre, ils provoquent des problèmes de santé après une utilisation prolongée. Par exemple, bien que l’insuline pulmonaire semble être une nouvelle génération bien acceptée de l’administration de l’insuline, en raison d’une reproductibilité relativement bonne prévue dans le tissage pulmonaire, cette voie ne semble pas trouver preneur parmi les « Big pharma ». Les principales préoccupations de l’insuline inhalée étaient les indications d’une augmentation des risques pour la santé de certaines formulations, et de la très faible biodisponibilité en général, ce qui a entraîné une perte d’insuline et un refus de remboursement par les compagnies d’assurance américaines, puisque le coût était trop élevé par rapport aux injections. Les préoccupations qu’ils ont soulevées ont conduit à une faible adoption du traitement pour les substituts d’insuline orale, laissant les avantages généraux de cette voie inexploitée.

Sublin veut répondre à toutes ces exigences grâce à une nouvelle modalité d’insuline sublinguale (SLIM), qui consiste à une simple prise par voie orale, a une biodisponibilité très élevée et ne nécessite pas de stockage réfrigéré. Avec cette performance, nous répondons à la nécessité de permettre la voie d’administrations de l’insuline la plus désirée, faisant SLIM la prochaine génération de traitement du diabète. 

  1. Polonsky, K. S. The Past 200 Years in Diabetes. N Engl J Med 367, 1332–1340 (2012).
  2. Duinkerken, E., Snoek, F. J. & Wit, M. The cognitive and psychological effects of living with type 1 diabetes: a narrative review. Diabet. Med. 37, 555–563 (2020).
  3. Atkinson, M. A. & Maclaren, N. K. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 331, 1428–1436 (1994).
  4. The Lancet. Diabetes: a dynamic disease. The Lancet 389, 2163 (2017).
  5. Bethel, M. A. & Feinglos, M. N. Insulin analogues: new therapies for type 2 diabetes mellitus. Curr. Diab. Rep. 2, 403–408 (2002).
  6. Cahn, A., Miccoli, R., Dardano, A. & Del Prato, S. New forms of insulin and insulin therapies for the treatment of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 3, 638–652 (2015).
  7. Guevara-Aguirre, J., Guevara, M., Saavedra, J., Mihic, M. & Modi, P. Oral spray insulin in treatment of type 2 diabetes: a comparison of efficacy of the oral spray insulin (Oralin) with subcutaneous (SC) insulin injection, a proof of concept study. Diabetes Metab. Res. Rev. 20, 472–478 (2004).
  8.  Irsigler, K. & Kritz, H. Alternate Routes of Insulin Delivery. Diabetes Care 3, 219–228 (1980).
  9. Akhter, D. T. & Nijhu, R. S. Diabetes mellitus: A journey of insulin. Int Curr Pharm J 1, 32–42 (1970).
  10. Heinemann, L. & Jacques, Y. Oral Insulin and Buccal Insulin: A Critical Reappraisal. J Diabetes Sci Technol 3, 568–584 (2009).
  11. Gatto, N. M. et al. Lung Cancer–Related Mortality With Inhaled Insulin or a Comparator: Follow-Up Study of patients previously enrolled in Exubera Controlled Clinical Trials (FUSE) Final Results. Diabetes Care 42, 1708–1715 (2019).
  12. Frid, A. H., Hirsch, L. J., Menchior, A. R., Morel, D. R. & Strauss, K. W. Worldwide Injection Technique Questionnaire Study: Injecting Complications and the Role of the Professional. Mayo Clinic Proceedings 91, 1224–1230 (2016).
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